反应性皮肤毛细血管增生症（reactive cutaneouscapillary endothelial proliferation，ＲCCEP）是卡瑞利珠单抗(艾瑞卡,Camrelizumab，Cam）引起的最常见的皮肤免疫相关不良反应( immunerelated adverse events， irAEs）， 主要发生于颜面部和躯干的体表皮肤，口腔、鼻腔或眼睑极少见，迄今未见发生于呼吸道和消化道粘膜的情况。
RCCEP的特征：
ＲCCEP 是一种主要发生于皮肤的免疫相关不良反应 ，以真皮层毛细血管增多和毛细血管内皮细胞增生为其病理学特征，具有独特的形态学表现，且呈动态变化，是Cam最常见的药物治疗相关不良反应。ＲCCEP 大多为 1～2 级，不危及生命，停药后能自行消失。近年来，在 Cam 的临床研究和实践过程中，陆续可见 ＲCCEP 的相关报道。
ＲCCEP 的临床特点：
ＲCCEP主要发生于人体的体表皮肤，大多见于头面部和躯干部; 按照外观形态，大致可分为“红痣型”、“珍珠型”、“桑椹 型”、“斑片型”和“瘤样型” 5种类型，以“红痣型”和 “珍珠型”最为多见( 如下图 ) 。
红痣型
珍珠型
桑椹型
斑片型
瘤样型
在同一患者身上，可以见到多种形态的ＲCCEP。初始往往为鲜红色点状，直径约≤2 mm( “红痣型”) ，少数为斑片型或桑椹型;部分“红痣型”病变可以逐渐发展为“珍珠样”结节，颜色鲜红或暗红，易破溃出血;少数“珍珠样”结节可以增大发展为“瘤样型” ( 直径＞10 mm)。光镜下显示红白均质背景下多个小的边界清晰的红色腔隙，散在分布于皮损区域内。大多数患者的 ＲCCEP 在首次用药后第 1 个周期( 2～4 周时间内) 出现，在用药当天或随后数天内结节颜色比较鲜亮，随着用药频次的增加，结节可增大、增多，范围逐渐扩大。
大多数皮肤结节在首次用药后3～4个月时便不再增大，有些结节逐渐发生皱缩、干燥，颜色变黑，或者形成带蒂的结节，可自行脱落，且不遗留明显的瘢痕。用药3～4个月后才新出现的结节往往比较小，颜色较暗。部分患者在 Cam 用药期间 ＲCCEP 自行消退，也可能在用药期间持续存在，但是停药后 1～2 个月自行萎缩、消退或坏死脱落。
RCCEP的分级标准
RCCEP的病理特征：
对于患者 ＲCCEP 的皮肤结节进行活检，病理组织学检查发现 : “红痣型”病理组织形态: 病变位于真皮网状层，增生的毛细血管排列稀疏，其内衬的内皮细胞增大，无异型性，内皮细胞均为单层，管腔内大多见单个红细胞( 图 2A ) 。
“珍珠型”或“瘤样型”病理表现:病变位于真皮网状层，由增生的毛细血管组 成，毛细血管的内皮细胞为多层，管腔内可见多个红细胞，毛细血管呈分叶状或结节状排列，小叶间为纤维结缔组织，小叶内或小叶间可见管腔较大的 营养性血管，间质可出现纤维化( 图 2B) 。
免疫组化染色显示毛细血管内皮细胞( CD31) 的强染色以及内皮细胞增殖分裂( Ki-67) 。血管内皮生长因子( VEGF-A) 水平局灶性显著增加，并且
激活 VEGFＲ2 信号( Y1175 磷酸化) 。见图3A。对 ＲCCEP 组织活检进行免疫细胞浸润染色，发现局部有大量的 CD4+ T细胞增加，而 CD8+ T 细 胞增加并不明显; CD4+ T 细胞分布在毛细血管周围，并且伴随 Th2 型细胞因子 IL-4 的高表达; IL-4 诱导 M2 巨噬细胞( CD163+) 的分化并聚集在血管 旁，通过释放 VEGF-A 促进血管增生。见图 3A 和 3B。
RCCEP与皮肤血管瘤的鉴别：
RCCEP的处理：
已知应用 Cam 引起的 ＲCCEP绝大多数为 1～2 级，大多数情况下不需要停药和特殊处理，继续应用，患者会逐渐适应，结节可自行缩小甚至消退;而停药后，大约 1～2个月也可以自行消退，因此，临床上对于大部分 ＲCCEP 可以观察或对症处理，无需特殊治疗。ＲCCEP对糖皮质激素治疗不敏感，若结节较大且有破溃出血，可以局部应用云南白药粉、凝血酶冻干粉以及创可贴等止血，必要时外涂抗生素软膏以预防感染; 少数患者可以采取小手术切除或激光治疗。如果出现皮肤感染，则应酌情积极给予局部或全身性抗生素治疗。如果遇到 3 级 ＲCCEP，应观察和对症处理，可待降到 1～2 级后，再 恢复 Cam 用药。
本文来源：
